| Особенности патогенеза идиопатической патозооспермии при мужской инфертильности
Диссертация
Автор: Громенко, Дмитрий Сергеевич
Название: Особенности патогенеза идиопатической патозооспермии при мужской инфертильности
Справка: Громенко, Дмитрий Сергеевич. Особенности патогенеза идиопатической патозооспермии при мужской инфертильности : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.16 / Громенко Дмитрий Сергеевич; [Место защиты: ГОУДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования"] - Санкт-Петербург, 2009 - Количество страниц: 212 с. 35 ил. Санкт-Петербург, 2009 247 c. :
Объем: 247 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2009
Содержание:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 Медико-социальные аспекты бесплодного брака
12 Этиологические факторы мужского бесплодия
13 Классические методы исследования эякулята
14 Генетическая природа нарушений фертильности
150ксидативный стресс как причина дефектной функции сперматозоидов
16 Методы исследования свободнорадикального окисления
17 Возможности медикаментозной терапии при патозооспермии
18 Актуальность криоконсервации спермы (развитие криобиологии)
Введение:
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Около 15% супружеских пар во всем мире имеют проблемы с естественным наступлением беременности (Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В., 1999; Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы), 2000). Роль мужского фактора в бесплодном браке составляет не менее 40% (Кирпатовский И.Д., 1995; Урология, 2005; Healy D.L., Trounson А.О., Andersen A.N., 1994). В последние десятилетия снижается активность сперматогенеза у мужчин в различных странах (Purvis К., 1992; Farrow S., 1994; Irvine S., 1996; De Kretser D.M., 1998).
Решение проблемы мужского бесплодия (МБ) является одним из нереализованных резервов повышения рождаемости, что имеет большое социально-экономическое значение для современной России с ее крайне неблагоприятными демографическими показателями. Гипотетически, при условии ликвидации бесплодия и реализации бесплодными парами желаемого числа детей в семье, можно ожидать увеличения рождаемости на 10% (Коновалов О.Е., 1990). Как известно, в России вопросы здоровья будущих поколений традиционно рассматриваются в аспекте охраны здоровья матери и ребенка. Репродуктивное здоровье мужчины часто остается вне поля зрения врачей и организаторов здравоохранения.
Принципиальной биологической особенностью мужского организма являются более низкие компенсаторные возможности, нежели у женщин. Мужчина по сравнению с женщиной характеризуется в настоящее время более высокой заболеваемостью и смертностью и, соответственно, меньшей продолжительностью жизни. В экстремальных ситуациях организм мужчин менее приспособлен к резким колебаниям состояния внешней среды в целом, кроме того, для большинства ксенобиотиков было показано, что индуцируемая реактивность ферментативных систем их детоксикации у мужчин выражена значительно слабее, чем у женщин (Sierra-Santoyo A., Hernandez М., Albores А., Cebrian М.Е., 2000). Иными словами, адаптивные возможности мужского организма сравнительно невелики и истощаются быстрее. Большинство авторов связывают ухудшение показателей репродуктивного здоровья мужчин с антропогенным загрязнением окружающей среды (Никитин А.И., 2005).
Ряд исследований свидетельствует о том, что распространенность нарушений детородной функции среди мужского и женского населения в 1,5 раза выше в населенных пунктах с высокой техногенной нагрузкой (Бурденко Л.Г., 1996). Факты вмешательства ксенобиотиков в деятельность жизненно важных систем, включая репродуктивную, хорошо известны. Например, низкое качество семени в штате Миссури по сравнению с другими штатами США связывают с загрязнением пестицидами, широко применявшимися в этом сельскохозяйственном регионе (Swan S., Kruse R., Liu F. et al., 2003). Были* продемонстрированы также тесные ассоциации между уровнем контаминации другими экотоксикантами и репродуктивным статусом мужчин (Tas S., Lauwerys R., Lison D., 1996; Figa-Talamanca I., Traina M., Urbani E., 2001).
Нарушение гаметогенеза у мужчин, состоящих в бесплодном браке, несмотря на многообразие этиологических факторов, является звеном в патогенезе ограниченного числа типовых патологических процессов, которые клинически могут проявляться в виде различных заболеваний, что затрудняет выбор патогенетически обоснованной терапии и является причиной необоснованной полипрагмазии (Шупегин В.В., 2003). В современном мире довольно высок удельный вес категорий мужской инфертильности, отнесенных к идиопатическим формам. Это отражает реальную структуру бесплодия в современных условиях. Примерно у 25% бесплодных мужчин причину патологии не находят. Во многом это объясняется отсутствием стандартизованных методов исследования мужской половой сферы. Следует заметить, что при идиопатическом бесплодии ни один из препаратов априори не может доказать свою эффективность, поскольку группа пациентов с идиопатическим бесплодием заведомо-неоднородна. Именно поэтому главной задачей в андрологии является не поиск новых фармакологических препаратов, а углубленный анализ, патогенеза формирования инфертильности у мужчин в каждом конкретном случае в целях подбора патогенетически оправданной' терапии (Артифексов С.Б., Артифексова А.А., Седышева И.В., Овчинникова Е.В., 2006).
Выбор конкретных методов лечения МБ затруднителен на сегодняшний день по нескольким причинам (Артифексов С.Б., Артифексова А.А., Сергеев М.Ю., Седышева И.В., 2006):
1. Наличие большого числа фармакологических средств, рекомендуемых для коррекции мужской инфертильности
2. Отсутствие патогенетических показаний к применению того-или», иного метода лечения» или препарата, поскольку основанием- для применения фармакологических средств является патоспермия, но не вызвавшие её* причины.
3. Недостаточная изученность особенностей этиологии и патогенеза, мужской инфертильности и наличие' нескольких возможных причин патоспермии у одного мужчины.
В настоящий момент назрела необходимость разработки принципов этиотропной и патогенетической терапии, обеспечивающей возможность существенно облегчить оценку эффективности уже существующих и вновь предлагаемых препаратов за счет формирования однородных групп пациентов (Артифексов С.Б., Артифексова А.А., Сергеев М.Ю., Седышева И.В., 2006).
В последние годы особое внимание уделяется влиянию свободных радикалов (CP) на мужскую половую функцию. Хотя окислительный стресс может отрицательно влиять на сперматогенез, нормальное функционирование сперматозоидов, требует присутствия физиологических количеств активных форм кислорода (АФК) (Aitken R.J., Fisher Н., 1994; Aitken R.J:, 1995). Многие авторы отмечают, что АФК играет основную роль в процессах гиперактивации сперматозоидов, ведущей к капацитации и развитию акросомальной реакции (De Lamirande Е., Gagnon С., 1993; Aitken R.J., Harkiss, Knox W. et al., 1998; De Lamirande E., Harakat A., Gagnon C., 1998).
Наибольшей способностью к генерации^ АФК обладают незрелые сперматозоиды с неполноценной морфологической структурой (Gagnon С., Iwasaki A., Lamirande E.D., 1991; Zalata A., Hafez Т., Comhaire F. et al., 1995; Ollero M., Gil-Guzman E., Lopez M.C. et al., 2001). АФК в избыточном количестве могут инициировать нарушения в сперматозоидах путем индукции оксидативного повреждения клеточных липидов, протеинов и ДНК, что является одним из механизмов патогенеза МБ (Griveau J.F., Le LannouD", 1997; Kemal DuruN., Morshedi Mt, Oehninger S., 2000). Образование реактивных форм-кислорода в эякулятах мужчин с олигозооспермией было значительно выше, чем при нормозооспермии!(Henkel R., Ichikawa Т., Sanchez R., 1997; Gil-Guzmans E., Ollero M., Lopez M.C., et al., 2001; Wang X., Sharma R.K., Sikka S.C. et al., 2003). Содержание кислородных радикалов в сперме значительно выше у мужчин с варикоцеле, идиопатическим бесплодием, простатитом (Mazzilli F., Rossi Т., Marchesini М. et al., 1994; Sharma R.K., Pasqualotto F.F., Nelson D.R. et al., 1999).
В норме сперматозоиды защищены от окислительного стресса ферментами антиоксидантной системы, регулирующей концентрацию АФК. Эта система включает в себя такие ферменты, как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, а также ряд эндогенных антиоксидантов (альбумин, глутатион, пируват, витамины Е и С) (Donnelly Е.Т., Mcclure N., Lewis Sh. E. M., 2000). Защитные способности семенной плазмы имеют значительные индивидуальные колебания (Kovalski N., de Lamirande Е., Gagnon С., 1992; Zalata A., Hafez Т., Mahmoud A. et al., 1995).
Наблюдается корреляция-между производством АФК и антиоксидантной способностью спермоплазмы и сочетанием данных показателей с МБ (Sharma
R.K., Pasqualotto F.F., Nelson: D.-R. et ah, 1999). Можно предположить, что; для нормального функционирования сперматозоидов необходимо соблюдение тонкого равновесия между продукцией АФК и системой, обеспечивающей их разрушение (De Lamirande Е., Jiang Н., Zini A. et al.,1997; Park N.C., Park H.J., Lee K.M., Shin D.G., 2003).
При идиопатическом бесплодии применялось и продолжает применяться множество способов медикаментозного лечения,, не имеющих рациональных патофизиологических предпосылок. Фармакотерапия идиопатического бесплодия у мужчин, к сожалению; не; дает обнадеживающих результатов (Андрология, 2005); Несмотря на успехи искусственного оплодотворения, большинство пациентов заинтересовано в этиотропной терапии своего недуга. Потребность в медикаментозном лечении связана и с тем, что оно обходится гораздо дешевле, чем искусственное оплодотворение. Расшифровка соответствующих патогенетических механизмов МБ и, в конечном итоге, выработка рациональной. терапии - одна из наиболее актуальных задач современной медицины.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ .
Определить особенности патогенеза идиопатической патозооспермии и их взаимосвязь с процессами свободнорадикального окисления в условиях экзогенных воздействий токсических факторов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить частоту встречаемости патоспермии в структуре бесплодного брака на территории Республики Башкортостан;
2. С учетом особенностей1 экологической обстановки в регионе оценить влияние техногенной нагрузки и уровня репротоксикантов в биологических жидкостях на развитие патоспермии.
3. Изучить процессы свободнорадикального окисления в сперме мужчин, состоящих в бесплодном браке.
4. Сравнить активность процессов свободнорадикального окисления и содержание репротоксикантов класса диоксинов и диоксиноподобных соединений в сперме инфертильных мужчин.
5. Изучить связи между развитием патоспермии и уровнем свободнорадикального окисления в гонадах и сперме лабораторных животных при хроническом воздействии репротоксикантов класса полихлорированных бифенилов (совтол).
6. В эксперименте на животных оценить возможность использования природных антиоксидантов для предупреждения развития патоспермии, вызванной" нарушением свободнорадикального окисления в репродуктивных органах.
7. Определить влияние криоконсервации, применяемой для создания банка половых клеток, на процессы свободнорадикального окисления в сперме животных.
8. На основе полученных данных разработать комплекс диагностических и '' организационно-профилактических мероприятий для внедрения в практическое здравоохранение с целью охраны мужского репродуктивного здоровья.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Выявлены особенности этиологии и патогенеза мужской инфертильности при идиопатических формах бесплодия. Установлено, что при мужской инфертильности, развившейся на фоне действия стойких органических загрязнителей, происходит снижение антиокислительной активности спермоплазмы при незначительном увеличении генерации активных форм кислорода морфологически или функционально неполноценными сперматозоидами. ч л
Определено содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений' в^ пересчете на токсические эквиваленты (T3/TEQ ВОЗ) в суммарных пробах спермы мужчин, проживающих в индустриальных городах Республики Башкортостан. Выявлена прямая зависимость между содержанием диоксинов и диоксиноподобных соединений' Вг сперме и развитием патозооспермии. На экспериментальных моделях выявлено влияние репротоксикантов класса ПХБ на, сперматогенез и предложена схема развития патологического процесса. Впервые* изучены процессы свободнорадикального- окисления при криоконсервации* спермы. Определены новые подходы к патогенетическому лечению-мужского бесплодия- с учетом роли свободнорадикального окисления, заключающиеся в> проведении рациональной- антиоксидантной терапии; коррекции интенсивности генерации- активных форм кислорода. В*' эксперименте на животных обосновано применение лечебных мероприятий, при* нарушении фертильности в условиях хронического оксидантного стресса.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработаны критерии для выделения групп повышенного риска по-развитию мужской инфертильности. В результате проведенных исследований внедрен в практику экспресс-метод оценки состояния свободнорадикального окисления в эякуляте, заключающийся в определении интегральных показателей суммарной антиокислительной активности спермоплазмы в модельной системе, генерирующей активные формы кислорода, и спонтанного люминолзависимого свечения эякулята.
Разработаны, патогенетически обоснованные показания к применению антиоксидантной терапии мужского бесплодиях учетом причин, приведших к развитию I патоспермии. Результаты проведенных исследований по уровню патоспермии в регионах Республики Башкортостан способны оказать содействие практическому здравоохранению в планировании медицинской' помощи по охране репродуктивного здоровья мужчин.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены на всероссийской конференции «Научные аспекты экологических проблем России» (Санкт-Петербург, 2001г.),VII и VIII конференциях Российской ассоциации репродукции человека (Саратов, 2001г.; Екатеринбург, 2002г.), международном к конгрессе «Новые медицинские технологии», г. Санкт-Петербург, 2001г., секционном заседании «Репродуктивное здоровье мужского населения РБ» съезда врачей акушеров-гинекологов и педиатров Республики Башкортостан, г.Уфа, 2001г., I Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002г.), XII Международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2003г.), I, II, III и IV Российских научных форумах «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2003-2006гг.), заседании общества урологов Республики Башкортостан (Уфа, 2004-2005гг.), научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», г. Смоленск, 2005г., II конгрессе Профессиональной Ассоциации андрологов России (Сочи, 2006г.).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Экспресс-метод оценки состояния свободнорадикального окисления в эякуляте внедрен в практику Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова. Разработанный метод используется для диагностики и определения тактики лечения мужского бесплодия в Республиканской клинической больнице им. Г.Г.Куватова и Республиканском перинатальном центре. Материалы, полученные в диссертации, введены в учебную программу и включены в курс лекций для студентов и курсантов института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета. Результаты исследования послужили основой экспертных материалов для разработки Закона Республики Башкортостан «О внесении изменений Bi Закон Республики Башкортостан «Об охране семьи, материнства, отцовства и-детства в Республике Башкортостан».
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Частота патоспермии в структуре бесплодного- брака на территории Республики Башкортостан составляет 70,25%.
2. В структуре мужского бесплодия идиопатические формы встречаются с частотой- 45,3%.
3. Хемилюминесцентные методьь исследования позволяют выявить нарушения равновесия между продукцией активных форм кислорода и системой антиокислительной!защиты в сперме мужчин.
4. При идиопатической форме1 патозооспермии в регионах с повышенным риском- экзогенного воздействия токсических факторов наблюдается уменьшение защитных свойств спермоплазмы, в виде снижения уровня суммарной антиокислительной!активности*наряду с повышением образования* АФК морфологически-или функционально неполноценными сперматозоидами:
5.Содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений В'пересчете на токсические эквиваленты (T3/TEQ ВОЗ) в суммарных пробах спермы мужчин, проживающих в индустриальных* городах Республики Башкортостан; превышает соответствующие уровни в крови у тех же мужчин.
6: Одним из механизмов, приводящих к развитию патоспермии при действии стойких органических загрязнителей, является нарушение процессов свободнорадикального окисления. Данные изменения проявляются в виде снижения уровня суммарной антиокислительной активности в тестикулярной ткани, что приводит к ранней активации и незрелости сперматозоидов, и, как следствие, морфологичесюш изменениям половых клеток и снижению их функциональных характеристик.
7. Выявление патогенетических ' механизмов бесплодия, связанных с нарушением равновесия процессов свободнорадикального окисления, в сперме и приведших к развитию идиопатической- патозооспермии, позволяет обосновать тактику лечения, направленную на коррекцию патологического процесса.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, получено 2 Патента РФ на изобретения.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа изложена на 247 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 42 рисунками. В библиографический указатель включено 499 источников литературы, из которых 178 - отечественных и 321 - зарубежных.
|
