Главная » 2014 » Май » 31 » Скачать Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения. Винская, Наталья Петровна бесплатно
16:58
Скачать Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения. Винская, Наталья Петровна бесплатно
Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения
Диссертация
Автор: Винская, Наталья Петровна
Название: Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения
Справка: Винская, Наталья Петровна. Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения : диссертация кандидата биологических наук : 03.00.01 Москва, 1984 169 c. : 61 85-3/518
Объем: 169 стр.
Информация: Москва, 1984
Содержание:
ВВВДЕВИЕ
Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ЭЛШСТР0НШЩ1Т0РЕЫЕ СЕНСЙБШШЗ/1Т0РЫ (ЭАС) КАК СРЕДСТВО ПРЕОДОИВНШ РАДЙОРЕЗЖТМГШОСТИ ГЙПОКСИЧВСКИХ КЛЕТОК ОПУХОЛЕЙ
1 Гипокоичеокие клетки фактор, определяющий радиорезистентность опухолей
1 Сравнительная радиочувствительность нормоксических и пшоксичеоких клеток
1 Доказательства наличия гипоксических клеток в опухолях животных и человека и их роль в радиорезистентности злокачественных новообразований
1 Гетерогенность популяции гипоксических клеток опухоли по кислородному статусу и
1 Эффективность действия излучения радиоюдйфикаторов в зависимости от степени и длительности гипоксии
1 2 Избирательная радиосеноибидизация гипоксических клеток химическими соединениями
1 Радиосенсибилизирующая эффективность и электронакцепторные свойства соединений
122 Нитроимидазолы наиболее перспективные ВАС
1 Действие ЭАС на клетки млекопитающих in vitro
131 Радиосенсибилизация метронидазолом гипокси- чеоких клеток шекопитающих
132 Механизм радиосенсибилизирующего действия ЭАС
133 Цитотоксичеокое действие ЭАС на гипоксические клетки
134 Механизм цитотоксического действия ЭАС
135 Влияние метронвдазола на скорость потребления клетками кислорода
14 Применение метронидазола при экспершентальной лучевой терапии опухолей мышей
141 Токсичность препарата
142» Динамика распределения в норшльных и опухолевнх тканях
143 Фармакологические аспекты действия метронвдазола на мышей • 27-^
144 Радиосенсибилизация метронвдазолом опухолей мышей • • • • • •
145 Действие ЭАС при облучении нормальных тканей мышей
15 Применение метронидазола при лучевой терапии опухолей человека
151 Токсическое действие метронидазола на организм человека •
152 Фармакокинетта в нормальных тканях и опухолях человека
153 Эффективность препарата при лучевой терапии опухолей человека Резюме •
Глава 2 МТЕРШШ И МЕТОДЫ ШШЩОВАНЙЯ
21 Животные -
22 Опухоли
23 Радиационное воздействие ^
24 Измерение тканевого напряжения кислорода
25 Агенты, модифицирующие действие ионизирующего излучения
26 Оценка эффективности действия излучения и ра^ диомодифицирующих факторов на опухоли и нормальные ткани
Глава 3 ИЗУЧЕНИЕ БОШОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛЯРОГРАФИЧЕЖОГО МЕТОДА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДШШ^ЖЙ НАКОШГЕНИЯ МЕТРОНЙДАЗОЛА В НОРМАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ ТКШШ МЫШЕЙ IN VIVO
31 Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое POQ» определяемое методом полярографш
32 Измерение р02 в подкожной клетчатке мышей при введении метронидазола • • • • • • •
33 Изучение динамики накопления метронидазола в перевивных опухолях мышей Резюме ,
Глава 4 РДЩОСЕНСИЕИЛИЗИРУЮЩАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТРОНИДАЗОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УСЛОВИЙ ТКАНЕВОЙ ОКСИГЕНАЦИИ
41 Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от степени гипоксии
42 Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от длительности гипоксии до облучения Резюме -
Глава 5 ДЕЙСТВИЕ МЕТРОНЩЗОМ Ек ОПУХОЛИ И НОРШЛЬНЫЕ ТК/ШИ ПРИ ЖСПЕРИМЕНТАЛШОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
51 Эффективность метронидазола при облучении опухолей
511 Зависимость сенсибилизации опухолей от дозы штронидазола ^
512 Зависимость сенсибидизации опухолей от длинидазола и облучением
513 Количественная оценка сенсибилизирующего действия метронидазола на опухоли мышей
52 Действие метронидазола при облучении норшльных тканей мышей
521 Действие метронидазола на кроветворные стволовые клетки
522 Действие метронидазола на кожу мышей в условиях нормальной аэрации Резюме •
Глава б СОВМЕСТНОЕ ПРЙМВЯШИЕ МЕТРОНШЗШГЛ И ДРУГИХ ХИМИЧЕСКИХ АГЕЕ1Т0В ДЛЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО УСШЕШИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ИЗШГЧШИЯ
6 1ЗДЩИрованная кратковременная гипергликемия (КГ) как средство усиления действия метронидазола на гипоксические клетки опухоли
6 Токсичность при совместном применении метронидазола и КГ
612 Изучение цитотоксического действия метронидазола на опухоли при его сочетании с КГ ^^ ^ -
613 Эфсрективность совместного применения метронидазола и КГ при облучений опухолей
614 Совместное действие метронидазола и КГ при облучении кожи мышей Резюме
62 Совместное применение метронидазола и радиопротектора-гаммафоса
621 Токсичность метронидазола и гаммафоса при совместном применении ^^ ^
622 Совместное применение метронидазола и гаммафоса при облучении кожи мышей -^^
623 Эффективность совместного применения метронидазола и гаммафоса при облучении опухолей , • • Резюме ВЬГООЛЫ ^^ ^
СПИСОК ЖГЕРАТУРЫ ^47
Список использованных сокращений Примечания ^67 -
Введение:
Актуальность работы. Лучевая терапия, наряду с хируртаей и химиотерапией, является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований. При этом, однако, отмечено существование радиорезистентных опухолей, отдаленные результаты лечения которых шлоудовлетворительвы. Эффективность лучевой терапии в большом числе случаев лимитируется фракцией радиорезистентных гипоксических клеток в опухоли. Благодаря хорошее кровоонабженш, нормальные ткани обладают примерно в три раза более высокой радиочувствительностью, чем опухолевые клетки, расположенные вблизи зон некроза, являющегося, по мнению Thomiinson И Gray (1955), следствием недостаточного поступления кислорода. Чрезвычайно важно, что радиорезистентные гипоксические клетки выживают при дозах излучения, вызывающих полную инактивацию оксигенированных клеток опухоли, что приводит к ее рецидивированию. Все это свидетельствует об актуальности проблемы преодоления радиорезистентности гипоксических клеток опухолей при лучевой терапии.Одним из методов решения этой проблемы является избирательное усиление действия ионизирующего излучения на гипоксические клетки с помощью электронакцепторных соединений (дкО), По механизвду действия ЭАС очень близки к кислороду (окисление радикалов макромолекул, индуцированных облучением, путем захвата электронов, что препятствует репарациз^, но в отличив от него, способны проникать в недоступные для кислорода гипоксические зоны опухолей ( Ohapman et.al., 1974).Перспективным соединением этого класса является 5-нитроимидазол - метронидазол. В связи с повышением эффективности - 8 экспериментальной лучевой терапии, а также с улучшением клинических результатов при его использовании, представлялось актуальным дальнейшее экспериментальное изучение метронидазола, тем более что ЭАС обладают сходным механизмом действия, и на основании результатов, полученных даже с одним препаратом, южно сделать некоторые общие выводы относительно использования ЭАС для преодоления радиорезистентности гашоксических клеток опухолей.Цель работы; изучение I ) зависимости радиосенсибилизирующего эффекта метронидазола от условий оксигенации клеток и 2) возможностей оптимизации сенсибилизирующего эффекта метронидазола на гипоксические клетки опухоли. - 9 Задачи работы: 1. Исследование, в связи с гетерогенностью популяссии гипоксичесЕих клеток опухоли по кислородному статусу, зависимости радиосеноибилизирующей эффективности метронидазола от степени и длительности гипоксии.2. Поиск факторов различной природы, способных усилить эффект метронидазола на гипоксические клетки опухолей.3 . Изучение возможности применения метронидазола совместно с другими химическими агентами для избирательной защиты нормальных тканей.Научная новизна; 1. В шдальних экспериментах при тотальном облучении мышей обнаружена зависимость радиосенсибияизирующего эффекта метронидазола от степени и длительности кислородной недостаточности. При этом впервые выявлено снижение эффекта радиосеноибилизации в условиях длительной гипоксии по сравнению с острой кислородной недостаточностью.2 . Впервые показана возможность избирательного усиления радиошдифицирующего эффекта метронидазола на гипоксические клетки перевивных опухолей мышей при применении его до ищщщцрованной кратковрегленной гипергликемии после облучения.3. Впервые установлена принципиальная возможность совместного применения радиосенсибилизатора метронидазола и отечественного радиопротектора гаммафоса, позволяющая избирательно защитить нормальные ткани без снижения сенсибилизирующего действия метронидазола на перевивные опухоли, Практическая значимость работы. I . Обнаружение зависимости эффективности ЭА.С от степени и длительности гипоксии свидетельствует, что эффект сенсибиди- 10 зации in vivo может определяться не только общим числом гипоксических клеток в опухоли, но и количественным соотношением клеток, различающихся по кислородному статусу, В связи с этим эффективность такого рода соединений in vivo может быть существенно ниже, чем при тех же концентрациях препаратов в условиях аноксии in vitro.2. Учитывая проводимое в настоящее время клиническое изучение метронидазола (Голдобенко и соавт., 1983 ), гаммафооа ( Тапака и Sugahara , 1980; Yiihas ,1983) и гипергликемии (Александров и соавт., 1980; Кулемин и соавт., 1982; Ярмоненко и соавт., 1982), может оказаться перспективной показанная в диссертации возможность совместного применения данных агентов, что позволяет добиваться либо усиления противоопухолевого действия излучения (метронидазол плюс гипергликемия), либо избирательно защищать от действия радиации нормальные ткани (метронидазол плюс гаммафос). -3. Методы оценки ЭАС in vitro имеют серьезные недостатки, так как отбираемые при этом наиболее эффективные препараты часто из-за токсикологических или фармакологических свойств не могут быть применены in vivo . Предложенный в настоящей работе экспериментальный подход для оценки зависимости радиосенсибилизирующей эффективности метронидазола от условий оксигенации in vivo представляет интерес с точки зрения возможности использования модели тотального облучения животных в гипоксии разной степени и длительности для отбора эффективных ЭАС, приемлемых для применения in vivo.4. Приведенные в диссертации результаты позволили уточнить интерпретацию данных, получаемых при измерении тканевого рОо полярографическим методом в присутствии метронидазола, II и сделать вывод о возможности использования данного метода для оценки динамики накопления препарата в нормальных и опухолевых тканях in vivo.Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на: Всесоюзном координационном методическом совещании "Модифицирущее действие измененного парциального давления кислорода на радиочувствительность" (Фрунзе, 197б);Втором Всесоюзном симпозиуме "Физиологические и кинетические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифические средства защиты" (Москва, 1978); рабочем совещании "Радиобиология клоногенных клеток" (Обнинск, 1979); Всесоюзном симпозиуме "Теоретические основы модификации радиочувствительности" (Аша-Ага,1980); рабочих совещаниях по проблеме "Модификатор" (Москва, 1980; Обнинск, I98I); Пленуме правления Всесоюзного научного общества рентгенологов и радиологов (Ленинград, I98I).Публикации. Основные результаты исследования изложены в 7 публикациях: 1. Винская Н.П., календо Г.С, Алексавдрова Е.Н. Зависимость радиосенсибилизирующего действия электронакцепторных соединений от длительности гипоксии. - В кн.: Физиологические и кинетические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифические средства защиты (Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума). М., 1978, C.I5I.2. Vinskaya N.P,, Vigodsfeaya A.L., Zharkov S.A., Yarmonenko S.P, Factors determining the effectiviness of hypoxic cell radio sensitizers. - Studia hiophysica, 1981, v.86,p.49-50.3. Винская Н.П., Выгодская A.JI., Ярмоненко С П . Зависимость pa- 12 диосенсибилизащи метронидазолом от степени и длительности газовой гипоксии. - Мед. радиология, 1982,т.27, В 3, с.30-35.4* Выгодская А.Л., Винская Н.П., Кримкер В.М. Количественная оценка эффективности радиомодификаторов при локальном облучении кожи. - Мед. радиология, 1982, т.27, J^ 3, с.52-55.5. Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П., Херхеулидзе З.Ш., Щебетенко Ю.Е., Винская Н.П. Использование метронидазола при лучевой терапии местно распространенного рака прямой кишки. - В кн.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях (Тезисы докладов Всесоюзной конференции).Л., 1982, с.133-134.6. Винская Н.П., Волошина Е.А., Выгодская А.Л. Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое рОо. получаемых методом полярографии, и усиление противоопухолевого действия ионизирующих излучений при совместном применении метронидазола и гипергликемии. - В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей (Тезисы докладов Всесоюзной конференции). Обнинск, 1982, с.8-10.7. Винская Н.П., Выгодская А.Л., Журбицкая В.А., Иве Б.З., Ярмоненко С П . Сравнительная оценка радиосенсибилизирующего действия метронидазола на новорожденных и взрослых мышей. - Радиобиология, 1983, т.23, № 3. с.323-327.Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих собственные экспериментальные данные с обсуждением результатов,и резюме по каждой главе,выводов и указателя цитированной литературы.Работа изложена на 167 страницах машинописи, иллюстриро- IS на 34 рисунками и 13 таблицами, из которых одна составлена по данным литературы, а 12 - содержат оригинальные материалы.Список литературы содержит 157 источников отечественных и зарубежных авторов. - 14
